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05 noviembre 2012

Conferencia "Neurocirugía de la Enfermedad de Parkinson, 25 años de evolución"

Apuntes de la conferencia "Neurocirugía de la Enfermedad de Parkinson, 25 años de evolución"

En la conferencia realizada el pasado 26 de octubre, en el Salón de Actos del Parlament de les Illes Balears, acerca de la enfermedad de Parkinson, organizada por la Asociación Balear de Parkinson y el Colegio Oficial de Médicos de Illes Balears, disertaron dos expertos: el Dr. Antonio Rossiñol, neurólogo, Director de Neurodiagnosis, que abordó en especial la terapéutica con medicamentos, y el Dr. Carlos Botella, neurocirujano, Jefe de Servicio del Hospital de la Fe, de Valencia, quien trató sobre las nuevas técnicas en la cirugía del Parkinson, que evolucionaron mucho en los últimos años. Él dirige un equipo multidisciplinario que es referencia a nivel nacional. La conferencia fue presentada por el Dr. Pedro Alcaraz, neurocirujano.
Después de estas presentaciones se realizó un coloquio donde participaron los asistentes, con interesantes aportes.

Terapéutica farmacológica

El tratamiento de la enfermedad de Parkinson durante muchos años era la "cura dura", con unas pócimas de anticolinérgicos, que ayudaban algo al temblor. Luego vinieron los anticolinérgicos clásicos. En el año 1969, Arvid Carlsson y su grupo desarrollaron la L-Dopa, que fue el primer tratamiento revolucionario, sólo que había un pequeño problema: el 95% de la L-Dopa se destruía en el hígado y sólo el 5% llegaba a nivel cerebral.
Los primeros pasos históricos son anteriores, tenemos a James Parkinson, que describió los síntomas de la enfermedad. Esta descripción de la patología, que ya es característica, incluye lentitud de movimientos, de la velocidad, disquinesia, rigidez, temblor de reposo, demencia.
La gran pregunta es qué ocurre con la enfermedad de Parkinson. Arvid Carlsson, científico sueco, fue el primero que encontró el tratamiento, la L-Dopa, que ayudó mucho. También gracias a sus estudios es la primera vez en la historia de la neurología que encontramos una causa bioquímica-metabólica: a través de la introducción de esta sustancia que falta nos permite intentar volver al cerebro a su estado original.
La observación de la pérdida de la sustancia nigra en la porción basal del mesencéfalo, ubicado en el tronco cerebral, es fundamental para investigar la enfermedad, y todos los estudios se encuentran en este punto en una encrucijada: por qué sucede.
La sustancia nigra del mesencéfalo tiene unas neuronas que reciben dopamina desde el tronco cerebral, que la bombardea a los ganglios de la base, y que luego pasa a la corteza cerebral. Cuando Carlsson empezó con la L-Dopa, vio que en los núcleos de la sustancia nigra del mesencéfalo es donde la L-Dopa se va a convertir, por pasos intermedios, en dopamina. En la enfermedad de Parkinson, aunque disminuye o desaparece la dopamina, existen todavía células a las que, si se las provee de L-Dopa externa, la van a convertir en dopamina. Así, aunque avance la degeneración, el transporte de la dopamina desde el mesencéfalo a los ganglios de la base y de allí a la corteza cerebral se seguirá produciendo.
Cabe señalar que, con el paso de los años, en los ganglios de la base se produce una hipersensibilidad, ya que los receptores en ellos, los parkins, aprovechan menos la dopamina que les llega. Vendrá un momento que, cuando termine la luna de miel de la L-Dopa, que puede durar entre 4 y 6 años, por mucho que se aumente la dosis de L-Dopa, la dopamina que llegará a la sustancia nigra será inferior. Los receptores de los ganglios de la base disminuyen cerca de la mitad, y con ello el 30% de la dosis sigue funcionando y el otro 70% sólo da complicaciones. Es cuando aparecen las fluctuaciones, las distonías, los movimientos involuntarios; aumentar la dosis en esta fase entonces solamente aumenta los efectos secundarios.
Los receptores prosiguen disminuyendo, por lo que hay que acudir a otras vías terapéuticas, como la disminución en la dosis de L-Dopa. Lo que buscamos es que la L-Dopa dure más tiempo en el cerebro a través de los fármacos. Sinemet y Stalevo sirven para esto, para que dure más tiempo en la sangre sin degradarse y llegar durante más tiempo al cerebro, pues la L-Dopa sola es una sustancia muy inestable y se destruye fácilmente en el hígado.
Los agonistas dopaminérgicos actúan sobre los ganglios de la base. Se procura que su efecto sobre los parkins tengan efecto durante 3 o 4 horas, lo que racionaliza el tratamiento, al hacer que los parkins utilicen menos L-Dopa. Los parches tienen buena respuesta pero tienen también intolerabilidad, con problemas gástricos y otros, por lo que no acaban de convencer.
Otra vía terapéutica es la neurocirugía.

Terapéutica quirúrgica

La descripción que dio James Parkinson es prácticamente la misma descripción sintomatológica que se hace hoy de la enfermedad. El mal de Parkinson afecta hasta al 2% de la población de mayores de 60 años. Además de los transtornos motores, presenta un conjunto de transtornos no motores, que no siempre se explican por la dopamina. Afecta también las relaciones laborales. Un tercio de los pacientes pierde su trabajo durante el primer año, y los costes de los tratamientos son altos.
Luego, es una enfermedad muy prevalente, muy invalidante y que hasta hoy no tiene cura, todo lo que hacemos es mejorar la calidad de vida de los pacientes, pero la enfermedad sigue su evolución.
¿Por qué aparece esta enfermedad? Se ha hablado de los ganglios de la base ya, que son unos núcleos encefálicos que procesan la información procedente del cortex, los cuales están modulados por un neurotransmisor, la dopamina. La dopamina se fabrica principalmente en la sustancia nigra; se calcula que hay allí 450.000 neuronas dopaminérgicas. Hasta que no se pierden, mínimo, 50% de neuronas, no aparecen los síntomas. Es decir, cuando aparecen los síntomas, entonces ya se ha perdido la mitad del potencial dopaminérgico.
Normalmente, la sustancia nigra envía sus neurotransmisores al putamen. El putamen inhibe relativamente al globo pálido, e inhibe parcialmente al núcleo subtalámico, que no puede activar suficientemente al globo pálido y, por lo tanto, inhibe parcialmente al tálamo motor, con lo cual se activa el cortex motor, aparece el movimiento. ¿Qué es lo que pasa en el Parkinson? Que no hay dopamina. Al no haber dopamina, la inhibición sobre el tálamo motor es 10 veces menor; es como si estuviéramos usando un freno de mano en el tálamo, que entonces no puede activar el cortex motor y no empieza el movimiento. Luego, el primer síntoma de la enfermedad de Parkinson: falta de movimiento. El paciente nota que le pesa todo, como si le hubieran echado una bolsa de 500 kilos encima, no se puede mover, le cuesta, está rígido.
El temblor, que es el síntoma característico, aparece en un 20% de pacientes. Aunque es muy típico de la enfermedad de Parkinson, el temblor de reposo no siempre aparece y es mucho más frecuente la forma rígido-asimétrica: el paciente no se puede levantar de la silla, está congelado.
¿Qué hace la cirugía? Lo que hace es inhibir al núcleo inhibidor, es decir, frenar al subtálamo para que deje de inhibir al tálamo y por lo tanto el tálamo vuelve otra vez a enviar impulsos al cortex.
Vamos a desgranar un poco más este recorrido.
Hay síntomas motores y síntomas no motores. Los síntomas no motores no dependen generalmente de las vías dopaminérgicas. Es que en la enfermedad de Parkinson además están afectadas otras vías: la serotoninérgica, la noradrenérgica y la colinérgica. Eso explica la aparición de signos y síntomas, por ejemplo, la hipotensión ortostática -la gente que se pone de pie y tiene una caída-, el sudor -ese tono brillante de la cara y de las manos-; eso no se explica por la falta de dopamina.
¿Qué es lo que hace que un paciente pierda la mitad o más de las neuronas dopaminérgicas? Hay muchas especulaciones pero esta hipótesis parece la más creíble: hay una mutación en una enzima, que es la glucosa oxidasa, que impide a su vez que una proteína, la alfasinucleína, esté adherida a la enzima sináptica, con lo cual se desprende, se desdobla, se agrega, forma los característicos cuerpos de Lewy intracitoplasmáticos, activa una serie de mecanismos intracelulares que al final acaban con un aumento del estrés oxidativo y con una depresión de energía de la célula, provocando su muerte.
Sabemos que hay factores genéticos, que hay al menos 10 genes implicados en la enfermedad de Parkinson, lo que no sabemos todavía es por qué en algunos casos son éstos y en algunos casos son otros, pero siempre hay un gen que codifica una proteína y que está alterado y, por lo tanto, la codifica mal. Lo mismo pasa en la enfermedad de Alzheimer, esta proteína acaba destruyendo la célula.
Para hablar de la cirugía del Parkinson, importa hablar de la historia de la cirugía del Parkinson para que se comprenda la actualidad. La cirugía del Parkinson comienza a mediados del siglo pasado. Pero siempre hay antecedentes, y los antecedentes son muy burdos.
Los médicos del siglo XIX, porque no tenían radiografías, no podían hacer análisis de sangre, no tenían en absoluto herramientas farmacológicas, y tenían pacientes con un cuadro clínico que les incapacitaba absolutamente y que incluso provocaba la repulsión social y que los marginaba en sus casas. Entonces, tanto para el Parkinson como para la enfermedad de Huntington y las disquinesias y las distonías en general, enfermedades incurables y que no había nada que hacer con ellas, se diseñaron tratamientos muy agresivos como lesionar la médula o lesionar una parte del cerebro para provocar una pérdida completa de movimiento del lado más afectado, pero a cambio el paciente podía ser llevado en silla de ruedas, por ejemplo, y sacarlo a la calle. Esto ahora nos parece una barbaridad.
En 1891, un científico ruso diseña el primer "encefalómetro", basado sólo en referencias externas porque no había nada de lo que conocemos ahora, como radiografías; en 1932, un cirujano propugna la penumbrotomía, que es la lesión del penumbro cerebral, para dejar hemipléjico al paciente, que a cambio deja de tener temblor, disquinesia o rigidez, que le incapacitaban.
Es en el año 47 cuando un neurólogo austríaco judío, Ernest A. Spiegel, que huye de la Alemania nazi y se va a Estados Unidos como inmigrante ilegal, aparece en Philadelphia, y un mecenas consigue colocarlo en un laboratorio de fisiología. El hombre prácticamente está solo ahí, experimentando con animales, con monos básicamente, y se junta con un estudiante de medicina, que es Henry T. Wycis, y ambos diseñan la primera guía estereotáctica pensada para monos. Esta guía luego es modificada y empieza la fase de la neurocirugía funcional, con un sistema de coordenadas cartesianas, que permite localizar un punto según tres coordenadas, lo que sirve para cualquier método científico.
A partir de ahí, empiezan a aparecer guías estereotácticas y cada cirujano tiene su guía, porque no se comercializaban y cada neurocirujano tenía que hacerse su propio aparato para empezar a realizar operaciones que, ya en ese momento, comienzan a reconocerse como efectivas, por lo menos, para el tratamiento del temblor, que ya era algo. Más tarde se perfeccionan estas técnicas y se unifican las guias.
Un cirujano norteamericano, Irving Cooper, mientras realizaba una pedunculotomía a un paciente de Parkinson, tiene un accidente, desgarra accidentalmente la arteria coroidea anterior, como puede acaba la operación y piensa que el paciente va a quedar hemipléjico. Para su sorpresa, el paciente se despierta moviendo el brazo y la pierna y sin temblor ni rigidez. Tira la anterior guía y se dedica a estudiar cuál es la relación entre la arteria y los resultados observados, si ligando la arteria coroidea anterior el paciente se ha mejorado, la vascularización va a parar a algún sitio, y ese sitio es el globo pálido, con lo cual empieza a hacer palidotomías, con la tecnología disponible en 1960.
Otros reconocidos neurocirujanos de la época empiezan a hacer palidotomías para el tratamiento del temblor (se fijaban en el temblor, no tanto en síntomas como la bradisquinesia o la rigidez). Ya en esa misma época, un grupo francés empieza a tener resultados similares a los de Cooper. Ellos tienen una frase interesante: "Cada operación es una ocasión única de explorar el cerebro humano". Frase que ilustra cómo estábamos en aquella época que, para poder experimentar, se tenía que introducir un electrodo en un cerebro humano y ver qué pasaba.
Aparece entonces la L-Dopa, e inmediatamente se deja de operar, muy pocos siguen operando en casos muy puntuales. Pasan 30 años hasta que un neurocirujano sueco, Latinen, recoge toda la experiencia anterior y vuelve a plantear la palidotomía, pero no como se hacía hasta entonces sino con ya los medios disponibles a fines del siglo pasado, y elige una parte concreta del globo pálido. Y resulta que mejora la rigidez, la bradisquinesia, el temblor y la resilencia inducida por la L-Dopa.
Al mismo tiempo, Siegfried, en Zürich, propugna la estimulación del núcleo ventral-intemedio en lugar de la lesión, ya que la lesión tiene un efecto muy fugaz (e irreversible). Pensó, entonces, en conseguir una fuente de energía que provoque impulsos eléctricos de forma continua en lugar de lesionar. Esta idea genial surge en el año 1987, y ya en el año 1993 el grupo de Benabid, en Grenoble, comienza a presentar los resultados de la estimulación, pero no ya en el pálido sino en el subtálamo. Desde entonces no ha habido más avances que éstos.
Sigue habiendo indicación para las técnicas ablativas como la palidotomía o la talamotomía pero muy pocas, sólo en algún caso como de temblor como síntoma principal, que no se puede corregir con medicación y que por la razón que sea no se puede implantar un estimulador, podría estar indicada, y siempre que sea multilateral, porque si es bilateral ya tenemos problemas secudarios serios.
La palidotomía estuvo muy bien para su época y hasta que se empezó a electroestimular, y hoy prácticamente no la realiza nadie excepto para la distonía y limitadamente.
¿Qué es lo que hoy en día practican todos o casi todos los centros de tratamiento del Parkinson? La estimulación cerebral profunda. La estimulación cerebral profunda consiste en un marcapasos (parecido a los marcapasos cardíacos), que mediante un cable lleva corriente eléctrica de alta frecuencia -más de 100 herzios- a un núcleo que querramos, en el tálamo, en el pálido, en el subtálamo, depende de la respuesta que esperemos en un paciente.

¿Cómo actúa la estimulación cerebral profunda? No lo sabemos. Sabemos que actúa, y la hipótesis es que provoca un bloqueo neuronal, es decir, mientras está pasando corriente, la neurona deja de mandar disparos a su núcleo receptor. O sea, que en el caso del subtálamo, dejaría de mandar impulsos al globo pálido interno. Sabemos que actúa bloqueando la neurona pero se cree que es por la hiperpolarización de las membranas celulares derivada de la deinactivación de los canales de calcio.
Qué ocurre cuando se activa el circuito motor mediante el electrodo colocado en el subtálamo. Dentro del subtálamo hay una parte motora, una parte sensitiva y una parte límbica (emocional). El electrodo debe colocarse con gran precisión, y hoy sabemos dónde debe colocarse para que no cause efectos colaterales, en la parte dorsopalear.
En relación con la respuesta de la estimulación cerebral profunda al globo pálido interno, sigue habiendo grupos que lo utilizan como diana pero el problema es que su eficacia es reducida y en pocos años no servirá. En cambio, la mayoría de los grupos eligen solamente el subtálamo, porque es eficaz a corto y largo plazo, es eficaz sobre las fluctuaciones motoras, que es uno de los síntomas más incapacitantes (cuando el paciente se queda en off, se queda congelado, y esto pasa varias veces al día por lo cual el paciente debe estar tomando pastillas cada pocas horas), permite una reducción notable de la medicación, lo que da un plazo de unos 10 años para que el paciente guarde la L-Dopa para después, lo que es una gran ventaja.
¿Cómo responden los pacientes a la estimulación cerebral profunda? Hay síntomas que mejoran siempre y mucho. Por ejemplo, el temblor en reposo, la bradisquinesia, la rigidez, los períodos off, los transtornos de la marcha, la distonía facial, la disquinesia. Otras síntomas mejoran a veces y a veces no: disartria, disfagia, estreñimiento, disfunción eréctil, insomnio... Sucede que la mayor parte de estos síntomas no son consecuencia de la disminución de la dopamina sino de la falta de otro mecanismo precursor.
Algo que se sabe es que la estimulación será efectiva si el paciente responde a la L-Dopa; si no responde a la L-Dopa, no va a ser efectiva.
Entre los síntomas que no suelen mejorar están la seborrea, la hipotensión ortostática -que no tienen que ver con la dopamina sino con la disfunción automática colinérgica-, el síndrome de piernas inquietas y transtornos cognitivos.
La efectividad de la estimulación cerebral profunda es de aproximadamente 10 años.
¿Cuál es el candidato ideal para la estimulación cerebral profunda? El paciente que tiene un mínimo de 5 años de enfermedad, antes no se considera oportuno. Tampoco hay por qué esperar 10 o 15 años. Con los medios que tenemos hoy en día se puede adelantar la operación para garantizar al paciente la disponibilidad y la reserva de dopamina en el futuro. Un paciente que tenga buena respuesta a la L-Dopa es básico, un paciente que tenga fluctuaciones con off, disquinesias, movimientos incontrolados, temblor resistente a la medicación y función cognitiva afectada, sería el candidato ideal. No siempre los candidatos son ideales, hay candidatos que cumplen unas pero no todas las condiciones. Un candidato fronterizo sería aquel que tiene disquinesias pero responde mal a la L-Dopa, que presente fluctuaciones con off pero que responda mal a la L-Dopa, temblor resistente con poca respuesta dopaminérgica... Hay dos requerimientos: que respondan a la L-Dopa y que la función cognitiva sea suficiente, si no, no tiene sentido operar. Un mal candidato: demencia avanzada, disfunción autonómica avanzada, mala respuesta a la L-Dopa, parkinsonismo atípico, parálisis con enfermedad progresiva, atrofia multisistémica, demencia, enfermedades psiquiátricas... En estos casos no debe realizarse la operación.
Y esto es muy importante: falta de apoyo familiar o de un cuidador. Un paciente que vive solo o no tiene un mínimo de asistencia difícilmente va a poder seguir los cuidados que le indique su médico.
En cuanto a los efectos adversos y las complicaciones, los graves son muy pocos, quizá de 1 a 4%, que se relacionan con la condición previa del paciente y con los riesgos propios de una cirugía. Cuando se abre el cráneo puede entrar algo de aire al mesencéfalo, lo que provoca cefalea durante algunos días; también puede haber infecciones, ya que hay un cuerpo extraño en el cerebro; hay casos de convulsiones durante la operación y se suspende el procedimiento; embolia gaseosa, trombosis. Son incidencias muy raras pero hay que comunicarlas.
Hay otras complicaciones derivadas por la propia estimulación cerebral profunda. No ha pasado nada durante la cirugía pero comienzan los efectos secundarios cuando se pone en marcha el electroestimulador: transtornos psiquiátricos, básicamente, abulia o apatía, y a veces lo contrario: euforia, hipomanía. Pueden darse transtornos cognitivos, sobre todo en la memoria y el habla, disfagia, disartria. Esto siempre implica lo mismo: una colocación defectuosa del electrodo. Para que la estimulación cerebral profunda tenga éxito, los electrodos deben estar exactamente en el sitio donde deben estar. Dos milímetros más allá o más acá y aparecen problemas, que a veces se solucionan bajando la intensidad del impulso o apagando directamente el aparato o quitándolo.
¿Cuál es la forma de saber en el quirófano que se están colocando correctamente los electrododos? Se utilizan microelectrodos antes de poner el electrodo, entre 1 y 5, pues permiten elegir dónde deberá colocarse el electrodo finalmente. No sirve realizar una radiografía en ese momento porque tiene un gran margen de error. Una manera que demuestra ser exitosa es utilizar la tomografía axial computada intraoperatoria durante la cirugía, que requiere de salas con mucho espacio y personal bien entrenado pero asegura la colocación del electrodo y se ha demostrado que tiene muy bajos niveles de radiación. Al mismo tiempo, se realiza un microrregistro y, luego de colocar los microelectrodos, se realiza otra TAC. Estas tomografías se confrontan con tomografías tomadas previamente a la cirugía, para eventualmente cambiar la ubicación de los microelectrodos, antes de la colocación definitiva del electrodo.
En destacado, la cirugía no es una opción final sino una a tener en cuenta tempranamente. Los neurólogos lo saben y también saben que se requieren equipos con mucha experiencia, que puedan garantizar los resultados -con el margen de error propio de cualquier cirugía-, y que dispongan de los medios necesarios para realizar una cirugía segura y eficaz.

1 Comentario:

  1. Yuse20:18

    Muy bueno! Os agradezco la nota. Saludos

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