Estudio de inmunoterapia para el tratamiento del Parkinson

La comprensión de cómo la enfermedad se transmite de neurona a neurona, clave para encontrar tratamientos.

La imagen muestra los cuerpos de Lewy (en marrón) 

en el cerebro de un paciente con Parkinson.

Crédito Kelvin Luk, PhD; Virginia Lee, PhD, Escuela de Medicina de Perelman.

Mediante el uso de un nuevo desarrollo de gran alcance de cultivo de células y los modelos de ratón de la enfermedad de Parkinson esporádica (EP), un equipo de investigadores de la Facultad de Medicina de Perelman, en la Universidad de Pennsylvania, ha demostrado que la inmunoterapia con anticuerpos específicamente dirigidos puede bloquear el desarrollo y la propagación de la enfermedad de Parkinson en el cerebro. Al interceptar las proteínas alfa-sinucleína (α-syn) distorsionadas y mal plegadas que entran y se propagan en las neuronas, creando agregados, los investigadores impidieron el desarrollo de la patología y también invierten algunos de los efectos de la enfermedad ya existente. Los grupos α-syn, llamados cuerpos de Lewy, finalmente matan a las neuronas afectadas, lo que conduce a la EP clínica. El trabajo se publicó esta semana en Cell Reports.

Estudios anteriores realizados por la autor principal, la Dra. Virginia MI Lee, y sus colegas del Centro de Penn para la Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas (CNDR) habían demostrado una novedosa patología de la EP, en el que las fibrillas alfasinucleínas mal plegadas inician y propagan los cuerpos de Lewy mediante la transmisión de célula a célula . Esto se logró utilizando fibrillas alfasinucleínas sintéticamente creadas, lo que les permitió observar cómo la patología de Parkinson se desarrolló y difundió en un ratón y en neuronas cultivadas. El presente estudio es una prueba de concepto de cómo se podrían utilizar estos modelos para desarrollar nuevas terapias para tratar la enfermedad de Parkinson.

"Una vez que habíamos creado estos modelos, lo primero que me vino a la mente es la inmunoterapia", dice Lee, directora del CNDR y profesora de Patología y Medicina de Laboratorio. "Si se pueden desarrollar anticuerpos que detendrían la propagación, es posible que se tenga una manera de, al menos, retrasar la progresión de la enfermedad de Parkinson". El trabajo actual, explica, utiliza anticuerpos que se generaron y caracterizaron en el Centro de Penn previamente para ver si podrían a reducir la patología tanto en cultivos celulares como en modelos animales.

El equipo de Lee se centró en anticuerpos monoclonales anti-alfasinucleína (MAbs). "En modelos animales", explica Lee, "la pregunta que queremos hacer es si podemos reducir la patología y también rescatar a la pérdida de células para mejorar los déficit de comportamiento".

Utilizando su modelo de ratón con EP esporádica previamente establecido, los investigadores llevaron a cabo estudios preclínicos tanto de prevención como de intervención . Para los estudios de prevención, inyectaron fibrillas preformadas α-syn sintéticas en ratones normales, como control, y luego trataron inmediatamente a los ratones con Syn303, uno de los anticuerpos monoclonales (MAbs) utilizados (o IgG, otro tipo de anticuerpo común, para los ratones de control).

El grupo de control sin la administración de MAb mostró patolología de EP en múltiples áreas del cerebro en el tiempo, mientras que los ratones tratados con Syn303 mostraron una reducción significativa de la patología en las mismas áreas. Para los estudios de intervención, trataron a los ratones con EP con Syn303 varios días después de las inyecciones de fibrillas, cuando los cuerpos de Lewy ya estaban presentes. Los investigadores encontraron que la progresión de la patología se redujo marcadamente en los ratones tratados con Syn303 frente a los ratones que no recibieron Syn303.

"Sin embargo, hay algunas limitaciones en los experimentos con ratones vivos, ya que es difícil de estudiar directamente el mecanismo de cómo esto funciona", dice Lee. "Para hacer eso, nos fuimos de nuevo al modelo de cultivo celular para indagar si el anticuerpo básicamente impide la absorción de la proteína α-syn mal plegada". Los experimentos en cultivos celulares demostraron que los anticuerpos monoclonales prevenieron la absorción de las fibrillas de α-syn mal plegadas por las neuronas y drásticamente redujeron la concentración de α-syn natural en nuevos agregados del cuerpo de Lewy.

El próximo paso para el equipo será perfeccionar el enfoque inmunoterapéutico. "Necesitamos obtener mejores anticuerpos que tengan una alta afinidad con la patología y no con la proteína normal", dice Lee.

Los modelos utilizados por este equipo de estudio también abren nuevas oportunidades para el estudio y tratamiento de la EP. "El sistema realmente nos permite identificar nuevas dianas para el tratamiento de la EP", afirma Lee. "El modelo de células podría ser una plataforma para buscar pequeños fármacos moleculares que inhibirían la patología". Su enfoque también podría servir como cimiento de los estudios de base genética dirigidos a identificar los genes específicos implicados en la enfermedad de Parkinson.

"Ojalá que más gente utilice este modelo para buscar nuevas metas de tratamientos para la enfermedad de Parkinson. Eso sería estupendo", concluye Lee.

Fuentes: Neuroscience News, Cell Reports